13-1-2019
Verslag bijeenkomst SCA1 families op 26 mei 2018
door Gabriëlle Donné-Op den Kelder (bestuurslid ADCA-vereniging)
Start van het onderzoek. Op 26 mei 2018 kwamen 18 SCA1-families in Maarsbergen bij elkaar om te luisteren naar de voortgang van het vooral door deze families gefinancierde onderzoek. Binnen 5 maanden brachten ze een startbedrag van € 150.000 bij elkaar. De Hersenstichting faciliteerde het initiatief en het LUMC bleek bereid om het onderzoek gebaseerd op AON therapie en onder leiding van medisch bioloog Willeke van Roon-Mom uit te voeren. Uiteindelijk werd een bedrag van € 282.758 bij elkaar gebracht. Tijdens deze bijeenkomst werden belangrijke resultaten gepresenteerd door onderzoeker dr. Ronald Buijsen en Willeke van Roon-Mom zelf. Klinisch-chemicus dr. Henk Engel leidde de dag in.
Onderzoek op het LUMC. In het eerste jaar zijn van gezonde vrijwilligers en patiënten huidbiopten afgenomen om er vervolgens zenuwcellen uit te ontwikkelen. Op deze zenuwcellen kan de werking van potentiële medicijnen getest worden. Bij een positief resultaat worden deze mogelijke medicijnen in een later stadium ook in diermodellen getest.
AON’s. In het LUMC wordt gewerkt met de zogeheten ‘’antisense’’ techniek. Er worden ‘’antisense oligonucleotiden (AON’s)’’ ontwikkeld, die voorkomen dat het ‘’foute’’ (polyQ) eiwit aangemaakt wordt. Naast het LUMC werken nog 2 andere (Amerikaanse) instituten met deze techniek aan SCA1. Momenteel zijn er over de hele wereld 5 AON’s geregistreerd als medicijn waaronder nusinersen/spinraza TM ontwikkeld door Biogen/Ionis voor behandeling van de kinderziekte SMA (Spinale Musculaire Atrofie). Er zijn inmiddels 20 AON’s in klinische studies, o.a. voor de behandeling van Huntington, een ziekte gerelateerd aan ADCA/SCA. Begin 2018 heeft IONIS een persbericht uitgebracht waarin werd gemeld dat in het hersenvocht van behandelde Huntington patiënten minder schadelijke eiwit dat de ziekte van Huntington veroorzaakt aanwezig was. Het aantal proefpersonen was nog niet erg groot en de testperiode kort, maar de resultaten stemmen hoopvol.
Ataxine-1 eiwit. Willeke van Roon-Mom geeft aan dat het onderzoek bij het LUMC gericht is op het ataxine-1 eiwit. Bij SCA1 patiënten wordt er een klontering van dit eiwit in de kleine hersenen waargenomen waardoor hersencellen, die belangrijk zijn voor de motoriek, afsterven. Binnen de onderzoeksgroep van Willeke van Roon-Mom worden ideeën uitgeprobeerd in humane hersencellen die zich onder bepaalde condities ontwikkelen uit huidbiopten van gezonde vrijwilligers of patiënten.
Eiwitklontering. Voor ‘’foutieve‘’ (polyQ) eiwitten is eiwitaggregatie kenmerkend. De oorzaak van de productie van deze foutieve eiwitten ligt in ons genetisch materiaal, het DNA. DNA, dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van eiwitten zoals het ‘’foutieve’’ ataxine-1 eiwit, bevat mutaties waardoor het eiwit op bepaalde plekken meer aminozuren (polyQ) bevat dan het niet-gemuteerde eiwit. Het eiwit klontert en kan zijn functie niet vervullen.
Onderwijs. Aan het LUMC wordt binnen de Biomedische Wetenschappen ook onderwijs gegeven op het terrein van hersengerelateerde aandoeningen. Het gaat om een 4-weekse cursus aan Master studenten.
Uitbreiding Onderzoek. Het SCA1 onderzoek breidt zich uit! Dit is het gevolg van de eerste publicatie over het SCA1-onderzoek. Het LUMC heeft onder strikte (geheimhoudings)voorwaarden huidcellen gedeeld met het Erasmus MC (groep van Hukema). Ook met onderzoeker Bosman wordt samengewerkt op het terrein van dierproeven. Resultaten en Methodes worden teruggekoppeld en er mag geen geld aan het onderzoek verdiend worden. De samenwerking dient ten goede te komen aan kennis over de ziekte.
Internationaal. Ook op internationaal terrein wordt samengewerkt: de Yale University gaat onderzoek doen naar het SCA1-ziektemechanisme. CEKTH uit Griekenland wil een therapie ontwikkelen.
Octrooi aanvraag. Het LUMC is gestart met het beschermen van het Intellectuele Eigendom van de techniek van het zogeheten ‘’ataxie-1 exon skippen’’ en het verlagen van het percentage ‘’foutief’’ eiwit.
Mijlpalen. Onderzoeker Ronald Buijsen geeft gedetailleerd alle stadia aan die het project toe nu heeft doorlopen. Media 2016 stond de lekensamenvatting op papier, werd financiering opgepakt en toestemming van de Medisch Ethische Commissie verkregen. Eind 2016 startte het onderzoek en werden de eerste huidbiopten afgenomen van gezonde vrijwilligers en patiënten. Binnen de onderzoeksgroep werden al snel nieuwe ideeën ontwikkeld. Een daarvan had te maken met de ontwikkeling van AON’s waardoor de vorming van ‘’foutieve’’ ataxine-1 eiwitten kan worden voorkomen. Een tweede idee had betrekking op het verwijderen van het polyQ stukje uit het ‘’foutieve’’ eiwit en een derde idee op het corrigeren van het gemuteerde DNA.
Ronald licht de ontwikkeling van hersencellen uit huidbiopten toe. In 2012 werd de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde toegekend aan John Gurdon en Shinya Yamanaka voor de herprogrammering van volwassen cellen (zoals huidcellen) naar pluripotent stamcellen.
Toekomst. Er zijn nieuwe projectvoorstellen ingediend, waarin gezocht wordt naar verschillen op DNA/RNA niveau tussen gezonde vrijwilligers en patiënten, naar verschil in eiwitopeenhopingen, signaaloverdracht en bio-energetica. Van belang is om te testen of de verschillen verdwijnen in de aanwezigheid van AON’s. Samen met het Erasmus MC gaan dierproeven uitgevoerd worden. Het effect van de toediening van AON’s zal gemonitord worden. Eind 2018 worden de eerste resultaten verwacht.
Planning 2019. Fondsen worden momenteel aangeschreven. De onderzoeksgroep wil zeer vele AON’s testen om zo de meest efficiënte AON te ontwikkelen. ADCA/SCA heeft zijn oorzaak in het afsterven van zenuwcellen in de kleine hersenen (cerebellum), met name de Purkinje cellen. Om die reden wil de onderzoeksgroep deze hersencellen gaan ontwikkelen om AON’s op te testen. Samenwerking met Oxford wordt gezocht. Uiteindelijk wil men minibreintjes ontwikkelen (cerebellaire organoids), een driedimensionaal brein met voor het cerebellum relevante cellen waarop de AON’s getest kunnen gaan worden.
Conclusie. Na 1.5 jaar onderzoek is er resultaat bereikt. Er is een potente AON ontwikkeld. Dit AON zal in muizen getest gaan worden. Hoe potent het AON is, mag pas bekend gemaakt worden op het moment dat het octrooi gehonoreerd is. De SCA1 familie zal als eerste geïnformeerd worden!
Hoopgevend is dat er momenteel veel aandacht is voor hersen gerelateerde ziektes. Redenen zijn dat AON’s makkelijk in het hersenvocht ingebracht kunnen worden, er kleine hoeveelheden nodig zijn, ze langere tijd in de hersenen aanwezig blijven door het aanwezig zijn van een bloed/hersen barrière en (daardoor) niet afgebroken kunnen worden door de lever.
Afsluiting. De dag werd afgesloten met een gezellige borrel en napraten over mogelijk toekomstig onderzoek en financiering daarvan. Er werden verschillende ideeën geopperd voor kleinere (pilot) studies die ook voor SCA-onderzoek tot belangrijke resultaten kunnen leiden. Jeannette Gerritsen, de belangrijkste organisator van fondsenwerving acties, lichtte persoonlijk enkele van haar – zeer tijdrovende – acties toe.
Klik hier voor een aantal van de vertoonde dia’s: SCA1Mei2018kort_
Voortgangsrapportage SCA1 onderzoek 17-12-2017
Spinocerebellaire ataxie type 1, oftewel SCA1 behoort tot een groep erfelijke ziekten waarbij vooral de kleine hersenen (het cerebellum) zijn aangedaan. Symptomen en de ernst hiervan kunnen sterk variëren, maar bewegingsstoornissen zijn het meest prominent.
SCA1 wordt veroorzaakt door een genetisch defect in het zogenaamde ATXN1-gen. SCA1 is een autosomaal-dominante cerebellaire ataxie (ADCA). Dit betekent dat een kind 50% kans heeft om het gendefect te erven van zijn zieke ouder en de ziekte te ontwikkelen. De ziekte gaat van één generatie over op de volgende generatie, zonder een generatie over te slaan.
Na toekenning van de subsidie via de Hersenstichting is op 1 december 2016 Dr. Ronald Buijsen als postdoctoraal onderzoeker begonnen met het SCA1 onderzoek. Het eerste jaar van het onderzoek is geheel volgens planning verlopen.
Voor het onderzoek zijn van 4 SCA1 patiënten en 4 onaangedane familieleden huidbiopten afgenomen. Hiervoor is toestemming van de Medisch Ethische Commissie van het LUMC gekregen. Uit deze huidbiopten zijn vervolgens huidcellen gekweekt, welke gebruikt kunnen worden voor het vervolgonderzoek. In het afgelopen jaar hebben we laten zien dat we al in deze huidcellen met hele gevoelige testjes kleine maar betrouwbare verschillen kunnen meten tussen de controle cellen en de cellen afkomstig van een SCA1 patiënt.
Dit is veelbelovend, want als we willen meten of ons idee voor een therapie cellen ‘beter’ zal maken, moeten we eerst verschillen kunnen meten tussen de controle en SCA1 cellen.
SCA1 is een hersenziekte en voor het onderzoek is het belangrijk om de hersenen zo goed mogelijk na te bootsen in een kweekbakje. Daarom is een trucje toegepast, waarbij de huidcellen geherprogrammeerd worden tot zogenaamde stamcellen. Van deze stamcellen kunnen we vervolgens weer hersencellen maken. Momenteel zijn van 3 SCA1 patiënten en 3 onaangedane familieleden deze zogenaamde stamcellen gemaakt (zie foto).
Een SCA1 stamcel kolonie die uit duizenden individuele cellen bestaat. Foto Marga Bouma
Zowel de huidcellen als de hersencellen die hieruit gemaakt zijn, kunnen gebruikt worden om ideeën voor therapie te testen. Het genetisch defect in SCA1 zorgt ervoor dat er een foutief eiwit wordt gemaakt, wat er vervolgens voor zorgt dat de hersencellen afsterven. In het lab wordt geprobeerd om ervoor te zorgen dat dit foutief eiwit niet meer wordt geproduceerd. In de eerste verkennende experimenten in huidcellen van SCA1 patiënten is het gelukt om met behulp van zogenaamde antisense oligonucleotiden (AONs) ervoor te zorgen dat het foute eiwit niet meer wordt geproduceerd. In het komende jaar worden deze ideeën verder getest in de celmodellen gemaakt uit de stamcellen.
Kweek SCA1 iPS cellen
In de week van 18-6 zijn Ronald Buijsen en Linda van der Graaf begonnen met het kweken van de eerste SCA1 iPS cellen!
Wat zijn deze iPS cellen ook alweer?…
Voor het SCA1 onderzoek zijn van een aantal SCA1 patiënten en hun controlepersonen huidbiopten afgenomen.
Uit deze huidbiopten zijn huidcellen gekweekt, die we door het toevoegen van bepaalde factoren kunnen herprogrammeren tot stamcellen (de zgn iPS cellen).
Deze iPS cellen kunnen we vervolgens weer veranderen in elk willekeurig celtype. Voor SCA1 willen we dus hersencellen maken.
Voor het SCA1 onderzoek is het van belang dat we de ideeën die we hebben voor therapie kunnen testen in een zo goed mogelijk model; dat zijn dus de SCA1 hersencellen die we kunnen maken uit deze iPS cellen.
Op de foto Linda van der Graaf die de eerste SCA1 iPS cellen aan het kweken is.
Familiedag SCA1 patiënten 13 mei jl
Op zaterdag 13 mei vond de 3e familiedag plaats van SCA1 patiënten en hun naasten te Maarsbergen. De zaal was goed gevuld, ruim 80 geïnteresseerden woonden de bijeenkomst bij. De ADCA vereniging en de Hersenstichting waren tevens vertegenwoordigd. Tijdens de bijeenkomst werden de aanwezigen uitgebreid geïnformeerd over het onderzoek door dr. Willeke van Roon-Mom en dr. Ronald Buijsen dat plaatsvindt aan de afdeling Humane Genetica in het LUMC. Het onderzoek waarvoor de families in zeer korte tijd voldoende fondsen hebben geworden. De aftrap werd gegeven door dr. Henk Engel, initiator van het Dutch SCA1 Families Fund, die tijdens zijn presentatie inging op de verschillende fasen van geneesmiddelenonderzoek. Hij begon zijn presentatie met een citaat van de behandelend neuroloog van zijn schoonzus Johanna en de reactie van zijn schoonzus daarop: de neuroloog: ‘U heeft SCA1 en er is geen medicijn voor deze ziekte’ waarop de reactie van schoonzus Johanna: ‘Als er maar een medicijn is voor onze kinderen’, hiermee aangevend hoe groot de wens is dat er in de toekomst zicht komt op een behandeling en het liefst genezing van deze ziekte.
De verschillende fasen van geneesmiddelenonderzoek in schema
Van idee naar therapie voor ataxie
Dr. Willeke van Roon-Mom ging tijdens haar presentatie, getiteld ‘Van idee naar therapie voor ataxie’ vooral in op wat er nou eigenlijk precies misgaat in de hersenen van SCA1 patiënten en hoe het onderzoeksproces eruit ziet dat voorafgaat aan de stappen zoals hierboven beschreven: voordat een behandeling op diermodellen getest kan worden, vindt eerst in vitro onderzoek plaats, onderzoek op cellen in kweekbakjes. Willeke lichtte toe hoe voor dit onderzoek gebruik wordt gemaakt van huidcellen van patiënten die worden ‘geherprogrammeerd’ tot stamcellen die zich vervolgens ontwikkelen tot hersencellen door er groeifactoren aan toe te voegen. Ook gaf ze een toelichting op de functie van de verschillende soorten hersencellen, hoe eiwitten worden gemaakt en wat in dat proces mis kan gaan waardoor eiwitten toxisch worden. Dit proces vindt plaats bij meerdere aandoeningen, zoals de verschillende vormen van SCA en de ziekte van Huntington; de zogenoemde Polyglutamine aandoeningen. In deze fase van het onderzoek wordt vooral gekeken naar hoe de toxiciteit van eiwitten kan worden tegengegaan door foutjes in de eiwitten af te plakken met moleculaire pleisters, de zogenaamde AONs. Als deze therapie succesvol kan worden ingezet op de hersencellen in kweekbakjes, dan kan een volgende stap worden gemaakt naar onderzoek in diermodellen.
Ronald Buijsen gaf een korte herhaling over wat er precies fout gaat in het DNA, het RNA (een werkkopie van het DNA) en eiwit van SCA1 patiënten. Vervolgens ging hij in op een stukje erfelijkheid en gaf een korte herhaling van de verschillende stappen die tijdens het onderzoek worden gemaakt, geïllustreerd met beelden uit het lab. De eerste stap in het SCA1 onderzoek was een kort klinisch onderzoek waarbij enkele hersentestjes voor het meten van het cognitief functioneren en de afname van de SARA score, de Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, werden gedaan. Hierna werden bij zowel de SCA1 patiënten als bij familieleden hiervan huidbiopten afgenomen.
Het kweken van huidbiopten
Deze huidcellen worden gekweekt in het lab en van deze huidcellen worden ook hersencellen gemaakt. Ronald vertelde verder dat hij verschillende testen heeft ontwikkelt die gebruikt kunnen worden als uitleesmogelijkheid voor therapie. Vervolgens liet hij zien wat de ideeën voor therapie zijn die in het LUMC worden onderzocht. Als laatste schetste hij relevante onderzoekslijnen in het buitenland. Tijdens de diverse presentaties werden de gasten uitgenodigd deel te nemen aan een quiz om te testen of de informatie goed overkwam. Voorafgaand aan de bijeenkomst konden vragen worden ingediend, deze werden door de onderzoekers behandeld. De middag werd besloten met een uitnodiging aan alle aanwezigen om een bezoek te brengen aan het LUMC om het onderzoek van dichtbij te kunnen bekijken.
Door alle sprekers werd benadrukt dat de ontwikkeling van een werkzaam medicijn vele jaren in beslag kan nemen. Dit tijdpad werd door Ronald nog eens duidelijk weergegeven tijdens zijn presentatie.
Tijdschema: van ontdekking tot medicijn
0 jaar: Ontdekking in het laboratorium
1-4 jaar: Werking achterhalen en toxiciteit in vitro
5-6 jaar: Werking achterhalen en toxiciteit in vivo (bijv muis model)
7-10 jaar: Klinische proeven:
– Fase I: dosisbepaling op gezonde vrijwilligers
– Fase II: doeltreffendheid bepalen kleine groep patiënten
– Fase III: grote schaal patiënten
11-13 jaar: Economische studies/ administratieve zaken
14-20 jaar: Medicijn met octrooi op de markt
We kijken terug op een zeer informatieve middag.
Dr. Henk Engel, Dr. Willeke van Roon- Mom en dr. Ronald Buijsen tijdens de SCA1 familiedag.
Aanstelling postdoctoraal wetenschappelijk onderzoeker. (1-12-2016)
Dr. Ronald Buijsen
Aanstelling als postdoctoraal wetenschappelijk onderzoeker aan het LUMC van 1 december 2016 tot 1 december 2018.
Ronald Buijsen is in 2007 begonnen als research analist in het laboratorium van Prof. Oostra en Prof. Willemsen en heeft hier veel ervaring opgedaan in het werken met modellen voor hersenziektes die veroorzaakt worden door een te groot aantal herhalingen van bepaalde bouwstenen in het DNA, de zogenaamde CGG repeats.
In 2012 is Ronald begonnen met zijn promotieonderzoek naar de erfelijke hersenziekte Fragiele X-geassocieerd Tremor/Ataxie Syndroom (FXTAS). De belangrijkste klinische kenmerken van dit ziektebeeld zijn intentietremor en cerebellaire ataxie. Voor zijn onderzoek heeft hij verschillende modellen ontwikkeld om inzicht te krijgen in de oorzaak van FXTAS en om een mogelijke omkeerbaarheid van het ziekteproces te kunnen bestuderen. In het eerste deel van zijn onderzoek heeft Buijsen ontdekt dat een toxisch eiwit, het zogenaamde FMRpolyG, een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van FXTAS. Dit eiwit hoopt zich op in insluitsels in het brein en andere organen van patiënten en ook in zijn modellen. Daarnaast heeft hij aangetoond dat het ziekteproces in zijn modellen omkeerbaar lijkt mits je op tijd de aanmaak van het FMRpolyG kunt verminderen. Tenslotte heeft hij medicijnen (AONs en RNA bindende compounds) in een model voor FXTAS getest die gericht ingrijpen op de aanmaak van dit toxische eiwit. Na behandeling met deze medicijnen werd een vermindering van het aantal insluitsels gevonden. De bevindingen van zijn onderzoek zijn een eerste voorzichtige stap in de ontwikkeling van een behandeling voor patiënten met FXTAS. Op 22 juni 2016 is Ronald gepromoveerd op dit onderzoek.
Alle huidbiopten zijn afgenomen.
In oktober en november 2016 zijn bij 4 SCA1 patienten en hun familieleden de huidbiopten, nodig voor het SCA1 onderzoek, afgenomen in het LUMC. Benieuwd wat er met deze huidbiopten gaat gebeuren? Kijk nog eens naar de uitleg van dr. Willeke van Roon- Mom via het filmpje op de pagina WAT HOUDT HET ONDERZOEK IN
Projectaanvraag goedgekeurd!
Op 25-7-2016 heeft de Hersenstichting aan dr. Willeke van Roon-Mom (LUMC) officieel laten weten dat de door haar ingediende projectaanvraag ter financiering van 2 jaar onderzoek aan SCA1 is goedgekeurd. De Wetenschappelijke Advies Raad van de Hersenstichting heeft een positief advies aan de Hersenstichting gerapporteerd en de Hersenstichting heeft dit advies overgenomen.
Onafhankelijke deskundigen hebben de projectaanvraag de afgelopen maanden ondermeer beoordeeld op klinische waarde, maatschappelijk belang, kwaliteit, wetenschappelijke waarde, uitvoerbaarheid en haalbaarheid. Op al deze punten is voornamelijk de allerhoogste score gerapporteerd. Dit betekent dat €160.000,– aan donatiegelden vrijkomen en hieraan besteed zullen gaan worden. Het LUMC kan nu officiëel de selectie- en wervingsprocedure starten voor de aanstelling van een wetenschappelijk onderzoeker voor een periode van 2 jaar.
Projectaanvraag ingediend.
Op maandag 29 februari, internationale zeldzame ziektendag, is de projectaanvraag “De ontwikkeling van een SCA1 therapie gericht op het ataxine-1 eiwit in een patiënt specifiek neuronaal celmodel” door dr. Willeke van Roon-Mom (afdeling Humane Genetica, LUMC) ingediend bij de Hersenstichting. De projectaanvraag, betreffende de beschrijving van de eerste laboratoriumfase van 2 jaar onderzoek en financiering van € 160.000,–, zal worden beoordeeld op kwaliteit door een externe onafhankelijke deskundige (tijdsduur ca. 6 weken). Deze beoordeling wordt retour gestuurd voor schriftelijk wederhoor indien van toepassing (tijdsduur ca. 3 weken). Vervolgens wordt de projectaanvraag, samen met de beoordeling door de externe onafhankelijke deskundige en het (eventuele) schriftelijke wederhoor, verstuurd naar de Wetenschappelijke Advies Raad van de Hersenstichting voor een eindbeoordeling (tijdsduur ca. 3 weken). De Wetenschappelijke Advies Raad zal het bestuur van de Hersenstichting adviseren over het toekennen van de aanvraag. Afhankelijk van het verloop van de stappen kan de doorlooptijd iets korter of langer worden. Op deze wijze wordt de kwaliteit van het onderzoek geborgd.
OP VRIJDAG 5-2 ONTVINGEN WE BERICHT VAN DE HERSENSTICHTING DAT DE 150.000 EURO GEPASSEERD IS!!!!!!!
HET ONDERZOEK KAN BEGINNEN!
