ONTWIKKELINGEN

Voortgangsrapportage SCA1 onderzoek 17-12-2017

Spinocerebellaire ataxie type 1, oftewel SCA1 behoort tot een groep erfelijke ziekten waarbij vooral de kleine hersenen (het cerebellum) zijn aangedaan. Symptomen en de ernst hiervan kunnen sterk variëren, maar bewegingsstoornissen zijn het meest prominent.
SCA1 wordt veroorzaakt door een genetisch defect in het zogenaamde ATXN1-gen. SCA1 is een autosomaal-dominante cerebellaire ataxie (ADCA). Dit betekent dat een kind 50% kans heeft om het gendefect te erven van zijn zieke ouder en de ziekte te ontwikkelen. De ziekte gaat van één generatie over op de volgende generatie, zonder een generatie over te slaan.

Na toekenning van de subsidie via de Hersenstichting is op 1 december 2016 Dr. Ronald Buijsen als postdoctoraal onderzoeker begonnen met het SCA1 onderzoek. Het eerste jaar van het onderzoek is geheel volgens planning verlopen.

Voor het onderzoek zijn van 4 SCA1 patiënten en 4 onaangedane familieleden huidbiopten afgenomen. Hiervoor is toestemming van de Medisch Ethische Commissie van het LUMC gekregen. Uit deze huidbiopten zijn vervolgens huidcellen gekweekt, welke gebruikt kunnen worden voor het vervolgonderzoek. In het afgelopen jaar hebben we laten zien dat we al in deze huidcellen met hele gevoelige testjes kleine maar betrouwbare verschillen kunnen meten tussen de controle cellen en de cellen afkomstig van een SCA1 patiënt.

Dit is veelbelovend, want als we willen meten of ons idee voor een therapie cellen ‘beter’ zal maken, moeten we eerst verschillen kunnen meten tussen de controle en SCA1 cellen.

SCA1 is een hersenziekte en voor het onderzoek is het belangrijk om de hersenen zo goed mogelijk na te bootsen in een kweekbakje. Daarom is een trucje toegepast, waarbij de huidcellen geherprogrammeerd worden tot zogenaamde stamcellen. Van deze stamcellen kunnen we vervolgens weer hersencellen maken. Momenteel zijn van 3 SCA1 patiënten en 3 onaangedane familieleden deze zogenaamde stamcellen gemaakt (zie foto).

 

Een SCA1 stamcel kolonie die uit duizenden individuele cellen bestaat. Foto Marga Bouma

Zowel de huidcellen als de hersencellen die hieruit gemaakt zijn, kunnen gebruikt worden om ideeën voor therapie te testen. Het genetisch defect in SCA1 zorgt ervoor dat er een foutief eiwit wordt gemaakt, wat er vervolgens voor zorgt dat de hersencellen afsterven. In het lab wordt geprobeerd om ervoor te zorgen dat dit foutief eiwit niet meer wordt geproduceerd. In de eerste verkennende experimenten in huidcellen van SCA1 patiënten is het gelukt om met behulp van zogenaamde antisense oligonucleotiden (AONs) ervoor te zorgen dat het foute eiwit niet meer wordt geproduceerd. In het komende jaar worden deze ideeën verder getest in de celmodellen gemaakt uit de stamcellen.

 

Kweek SCA1 iPS cellen

In de week van 18-6 zijn Ronald Buijsen en Linda van der Graaf begonnen met het kweken van de eerste SCA1 iPS cellen!

Wat zijn deze iPS cellen ook alweer?
Voor het SCA1 onderzoek zijn van een aantal SCA1 patiënten en hun controlepersonen huidbiopten afgenomen.
Uit deze huidbiopten zijn huidcellen gekweekt, die we door het toevoegen van bepaalde factoren kunnen herprogrammeren tot stamcellen (de zgn iPS cellen).
Deze iPS cellen kunnen we vervolgens weer veranderen in elk willekeurig celtype. Voor SCA1 willen we dus hersencellen maken.

Voor het SCA1 onderzoek is het van belang dat we de ideeën die we hebben voor therapie kunnen testen in een zo goed mogelijk model; dat zijn dus de SCA1 hersencellen die we kunnen maken uit deze iPS cellen.

Op de foto Linda van der Graaf die de eerste SCA1 iPS cellen aan het kweken is.

 

Familiedag SCA1 patiënten 13 mei jl

Op zaterdag 13 mei vond de 3e familiedag plaats van SCA1 patiënten en hun naasten te Maarsbergen.  De zaal was goed gevuld, ruim 80 geïnteresseerden woonden de bijeenkomst bij. De ADCA vereniging en de Hersenstichting waren tevens vertegenwoordigd. Tijdens de bijeenkomst werden de aanwezigen uitgebreid geïnformeerd over het onderzoek door dr. Willeke van Roon-Mom en dr. Ronald Buijsen dat plaatsvindt aan de afdeling Humane Genetica in het LUMC. Het onderzoek waarvoor de families in zeer korte tijd voldoende fondsen hebben geworden. De aftrap werd gegeven door dr. Henk Engel, initiator van het Dutch SCA1 Families Fund, die tijdens zijn presentatie inging op de verschillende fasen van geneesmiddelenonderzoek. Hij begon zijn presentatie met een citaat van de behandelend neuroloog van zijn schoonzus Johanna en de reactie van zijn schoonzus daarop: de neuroloog: ‘U heeft SCA1 en er is geen medicijn voor deze ziekte’ waarop de reactie van schoonzus Johanna: ‘Als er maar een medicijn is voor onze kinderen’, hiermee aangevend hoe groot de wens is dat er in de toekomst zicht komt op een behandeling en het liefst genezing van deze ziekte.

De verschillende fasen van geneesmiddelenonderzoek in schema

Van idee naar therapie voor ataxie

Dr. Willeke van Roon-Mom ging tijdens haar presentatie, getiteld ‘Van idee naar therapie voor ataxie’ vooral in op wat er nou eigenlijk precies misgaat in de hersenen van SCA1 patiënten en hoe het onderzoeksproces eruit ziet dat voorafgaat aan de stappen zoals hierboven beschreven: voordat een behandeling op diermodellen getest kan worden, vindt eerst in vitro onderzoek plaats, onderzoek op cellen in kweekbakjes. Willeke lichtte toe hoe voor dit onderzoek gebruik wordt gemaakt van huidcellen van patiënten die worden ‘geherprogrammeerd’ tot stamcellen die zich vervolgens ontwikkelen tot hersencellen door er groeifactoren aan toe te voegen. Ook gaf ze een toelichting op de functie van de verschillende soorten hersencellen, hoe eiwitten worden gemaakt en wat in dat proces mis kan gaan waardoor eiwitten toxisch worden. Dit proces vindt plaats bij meerdere aandoeningen, zoals de verschillende vormen van SCA en de ziekte van Huntington; de zogenoemde Polyglutamine aandoeningen. In deze fase van het onderzoek wordt vooral gekeken naar hoe de toxiciteit van eiwitten kan worden tegengegaan door foutjes in de eiwitten af te plakken met moleculaire pleisters, de zogenaamde AONs. Als deze therapie succesvol kan worden ingezet op de hersencellen in kweekbakjes, dan kan een volgende stap worden gemaakt naar onderzoek in diermodellen.

Ronald Buijsen gaf een korte herhaling over wat er precies fout gaat in het DNA, het RNA (een werkkopie van het DNA) en eiwit van SCA1 patiënten. Vervolgens ging hij in op een stukje erfelijkheid en gaf een korte herhaling van de verschillende stappen die tijdens het onderzoek worden gemaakt, geïllustreerd met beelden uit het lab. De eerste stap in het SCA1 onderzoek was een kort klinisch onderzoek waarbij enkele hersentestjes voor het meten van het cognitief functioneren en de afname van de SARA score, de Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, werden gedaan. Hierna werden bij zowel de SCA1 patiënten als bij familieleden hiervan huidbiopten afgenomen.

Het kweken van huidbiopten

Deze huidcellen worden gekweekt in het lab en van deze huidcellen worden ook hersencellen gemaakt. Ronald vertelde verder dat hij verschillende testen heeft ontwikkelt die gebruikt kunnen worden als uitleesmogelijkheid voor therapie. Vervolgens liet hij zien wat de ideeën voor therapie zijn die in het LUMC worden onderzocht. Als laatste schetste hij relevante onderzoekslijnen in het buitenland. Tijdens de diverse presentaties werden de gasten uitgenodigd deel te nemen aan een quiz om te testen of de informatie goed overkwam. Voorafgaand aan de bijeenkomst konden vragen worden ingediend, deze werden door de onderzoekers behandeld. De middag werd besloten met een uitnodiging aan alle aanwezigen om een bezoek te brengen aan het LUMC om het onderzoek van dichtbij te kunnen bekijken.

Door alle sprekers werd benadrukt dat de ontwikkeling van een werkzaam medicijn vele jaren in beslag kan nemen. Dit tijdpad werd door Ronald nog eens duidelijk weergegeven tijdens zijn presentatie.

 

Tijdschema: van ontdekking tot medicijn

0 jaar:               Ontdekking in het laboratorium

1-4 jaar:           Werking achterhalen en toxiciteit in vitro

5-6 jaar:           Werking achterhalen en toxiciteit in vivo (bijv muis model)

7-10 jaar:         Klinische proeven:

– Fase I: dosisbepaling op gezonde vrijwilligers

– Fase II: doeltreffendheid bepalen kleine groep patiënten

– Fase III: grote schaal patiënten

11-13 jaar:       Economische studies/ administratieve zaken

14-20 jaar:       Medicijn met octrooi op de markt

 

We kijken terug op een zeer informatieve middag.

Dr. Henk Engel, Dr. Willeke van Roon- Mom en dr. Ronald Buijsen tijdens de SCA1 familiedag.

 

Aanstelling postdoctoraal wetenschappelijk onderzoeker. (1-12-2016)

ronald-buijsen_foto

Dr. Ronald Buijsen

Aanstelling als postdoctoraal wetenschappelijk onderzoeker aan het LUMC van 1 december 2016 tot 1 december 2018.

Ronald Buijsen is in 2007 begonnen als research analist in het laboratorium van Prof. Oostra en Prof. Willemsen en heeft hier veel ervaring opgedaan in het werken met modellen voor hersenziektes die veroorzaakt worden door een te groot aantal herhalingen van bepaalde bouwstenen in het DNA, de zogenaamde CGG repeats.

In 2012 is Ronald begonnen met zijn promotieonderzoek naar de erfelijke hersenziekte Fragiele X-geassocieerd Tremor/Ataxie Syndroom (FXTAS). De belangrijkste klinische kenmerken van dit ziektebeeld zijn intentietremor en cerebellaire ataxie. Voor zijn onderzoek heeft hij verschillende modellen ontwikkeld om inzicht te krijgen in de oorzaak van FXTAS en om een mogelijke omkeerbaarheid van het ziekteproces te kunnen bestuderen. In het eerste deel van zijn onderzoek heeft Buijsen ontdekt dat een toxisch eiwit, het zogenaamde FMRpolyG, een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van FXTAS. Dit eiwit hoopt zich op in insluitsels in het brein en andere organen van patiënten en ook in zijn modellen. Daarnaast heeft hij aangetoond dat het ziekteproces in zijn modellen omkeerbaar lijkt mits je op tijd de aanmaak van het FMRpolyG kunt verminderen. Tenslotte heeft hij medicijnen (AONs en RNA bindende compounds) in een model voor FXTAS getest die gericht ingrijpen op de aanmaak van dit toxische eiwit. Na behandeling met deze medicijnen werd een vermindering van het aantal insluitsels gevonden. De bevindingen van zijn onderzoek zijn een eerste voorzichtige stap in de ontwikkeling van een behandeling voor patiënten met FXTAS. Op 22 juni 2016 is Ronald gepromoveerd op dit onderzoek.

 

Alle huidbiopten zijn afgenomen.

In oktober en november 2016 zijn bij 4 SCA1 patienten en hun familieleden de huidbiopten, nodig voor het SCA1 onderzoek, afgenomen in het LUMC. Benieuwd wat er met deze huidbiopten gaat gebeuren? Kijk nog eens naar de uitleg van dr. Willeke van Roon- Mom via het filmpje op de pagina WAT HOUDT HET ONDERZOEK IN

Projectaanvraag goedgekeurd!

Op 25-7-2016 heeft de Hersenstichting aan dr. Willeke van Roon-Mom (LUMC) officieel laten weten dat de door haar ingediende projectaanvraag ter financiering van 2 jaar onderzoek aan SCA1 is goedgekeurd. De Wetenschappelijke Advies Raad van de Hersenstichting heeft een positief advies aan de Hersenstichting gerapporteerd en de Hersenstichting heeft dit advies overgenomen.

Onafhankelijke deskundigen hebben de projectaanvraag de afgelopen maanden ondermeer beoordeeld op klinische waarde, maatschappelijk belang, kwaliteit, wetenschappelijke waarde, uitvoerbaarheid en haalbaarheid. Op al deze punten is voornamelijk de allerhoogste score gerapporteerd. Dit betekent dat €160.000,– aan donatiegelden vrijkomen en hieraan besteed zullen gaan worden. Het LUMC kan nu officiëel de selectie- en wervingsprocedure starten voor de aanstelling van een wetenschappelijk onderzoeker voor een periode van 2 jaar.

 

Projectaanvraag ingediend.

Op maandag 29 februari, internationale zeldzame ziektendag, is de projectaanvraag “De ontwikkeling van een SCA1 therapie gericht op het ataxine-1 eiwit in een patiënt specifiek neuronaal celmodel” door dr. Willeke van Roon-Mom (afdeling Humane Genetica, LUMC) ingediend bij de Hersenstichting. De projectaanvraag, betreffende de beschrijving van de eerste laboratoriumfase van 2 jaar onderzoek en financiering van € 160.000,–, zal worden beoordeeld op kwaliteit door een externe onafhankelijke deskundige (tijdsduur ca. 6 weken). Deze beoordeling wordt retour gestuurd voor schriftelijk wederhoor indien van toepassing (tijdsduur ca. 3 weken). Vervolgens wordt de projectaanvraag, samen met de beoordeling door de externe onafhankelijke deskundige en het (eventuele) schriftelijke wederhoor, verstuurd naar de Wetenschappelijke Advies Raad van de Hersenstichting voor een eindbeoordeling (tijdsduur ca. 3 weken). De Wetenschappelijke Advies Raad zal het bestuur van de Hersenstichting adviseren over het toekennen van de aanvraag. Afhankelijk van het verloop van de stappen kan de doorlooptijd iets korter of langer worden. Op deze wijze wordt de kwaliteit van het onderzoek geborgd.

 

OP VRIJDAG 5-2 ONTVINGEN WE BERICHT VAN DE HERSENSTICHTING DAT DE 150.000 EURO GEPASSEERD IS!!!!!!!

HET ONDERZOEK KAN BEGINNEN!

cheque

www.hersenstichting.nl/actueel/nieuws/elf-families-met-ongeneeslijke-erfelijke-ziekte-sca1-zamelen-e150000-in-voor-onderzoek